Alteraciones cromosómicas y de
conducta
Introducción
Definición
cromosomopatías: Las anomalías
cromosómicas (cromosomopatías) son mutaciones en el material genético que, en
general, implican grandes zonas del cromosoma. Pueden afectar al número o a la
estructura de los cromosomas. Su efecto en el fenotipo es consecuencia del
desequilibrio genético.
Aunque
las cromosomopatías son bastante frecuentes, la mayoría acaban en aborto
espontáneo porque el útero, por un mecanismo de selección natural, elimina los
embriones anómalos.
La
frecuencia de las alteraciones cromosómicas entre los embarazos que llegan a
término varía entre los diferentes estudios, pero se suele estimar en un
caso por cada cien nacimientos. Entre los sujetos con cromosomopatías, los
que sobreviven frecuentemente presentan retraso mental. De hecho, la alteración en el número de cromosomas es
la causa genética más frecuente de retraso mental, mucho más que la debida
a un solo gen. También son frecuentes las alteraciones cognitivas y/o
conductuales específicas.
La
mayoría de las anomalías cromosómicas que originan estas alteraciones
fenotípicas son las que incluyen un autosoma extra entero. La pérdida de un
cromosoma entero en general no es causa de retraso mental porque son anomalías
tan graves que causan abortos espontáneos. Aun así, las pérdidas (déficit) de
partes de cromosoma también pueden causar este efecto.
Aborto espontáneo
Se
estima que hasta un 50% del total de los óvulos fecundados muere y se pierde,
son abortados espontáneamente, usualmente antes de que la mujer se percate de
que está embarazada. Entre los embarazos reconocidos como tales, el aborto
espontáneo ocurre aproximadamente en un 10% de los casos y, generalmente, se
presenta entre las siete y las doce semanas de gestación. Un porcentaje
importante de estos abortos espontáneos sucede porque el embrión o feto tiene
una alteración cromosómica.
DOS
TIPOS DE ALTERACIONES CROMOSÓMICAS
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Anomalias en el número de
cromosomas
Las
anomalías en el número de cromosomas son consideradas hechos esporádicos con
una recurrencia baja y constante entre las diferentes poblaciones.
Son
las alteraciones cromosómicas que afectan al número, bien sea por exceso o
defecto de cromosomas de un solo par (aneuploidías), bien sea por exceso de
una o más dotaciones completas de cromosomas (poliploidías). Las aneuploidías
son las más frecuentes y es en ellas donde centraremos nuestra atención.
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Anomalías estructurales
Las
anomalías estructurales en los cromosomas pueden ser causadas por agentes
ambientales y, posteriormente, transmitidas en sucesivas generaciones, lo
cual quiere decir que se pueden acumular en determinadas poblaciones.
Las
anomalías cromosómicas estructurales son mutaciones que afectan a la
estructura del cromosoma. Se originan cuando se reparan erróneamente roturas
cromosómicas.
La
gravedad de los efectos dependerá del tamaño del fragmento afectado y de los
genes implicados en él. No todas las anomalías estructurales producen efecto
en el fenotipo.
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ANEUPLOIDÍAS
La
aneuploidía es la condición en la cual el organismo tiene un número de
cromosomas que no es múltiple exacto del número haploide, que en el caso de
los humanos es de 23.
Es
mucho más grave un déficit que un exceso de cromosomas, y son mucho más
graves las cromosomopatías autosómicas que las gonosómicas.
La
mayoría de personas nacemos con 23 pares de cromosomas en cada una de
nuestras células (células euploides) excepto en las células sexuales –los
óvulos y los espermatozoides–, que tienen la mitad, 23 cromosomas. Sin
embargo, algunos individuos tienen más –y en algún caso menos– de 46
cromosomas en sus células. Presentan una aneuploidía.
MONOSOMÍA:
hereda un cromosoma en vez de dos.
TRISOMÍA:
hereda tres cromosomes en lugar de dos.
TETRASOMÍA:
heredar cuatro cromosomas en vez de dos.
Y
así sucesivamente...
NULISOMÍA:
es la carència de cromosomes de un par concreto.
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POLIPLOIDÍAS
Es
la condición por la que un organismo presenta una o más dotaciones de
cromosomas en exceso. Afecta, por lo tanto, a todos los pares de
cromosomas, no a un cromosoma en concreto.
TRIPLOIDÍA
La
más frecuente, (3n = 69 cromosomas), provoca aborto espontáneo por el gran
desequilibrio genético que representa (existen muy pocos casos de triploides
que hayan nacido vivos).
La
causa más conocida de las triploidías es el fallo del ovocito fecundado en
impedir la penetración de otro espermatozoide, lo cual generará un cigoto con
tres dotaciones cromosómicas (3n).
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DELECIÓN
O MONOSOMÍA PARCIAL:
Ausencia de un segmento de un cromosoma. Es el tipo de anomalía
estructural que tiene más efectos en el fenotipo (ver la parte A de la figura
siguiente).
DUPLICACIÓN
O TRISOMÍA PARCIAL:
Existencia de una copia adicional de parte de un cromosoma. En
general, es menos grave que la deleción.
TRANSLOCACIÓN:
Transferencia de segmentos de cromosomas tras las correspondientes
roturas. Las que implican transferencia recíproca de material genético entre
dos cromosomas no homólogos, son denominadas translocaciones recíprocas. Los
individuos con una translocación equilibrada, es decir, los que aun teniendo
la anomalía estructural, no les falta ni les sobra material genético, no
están afectados fenotípicamente. Ahora bien, un portador de una translocación
equilibrada puede tener descendientes con exceso o defecto de material genético.
Una de las más frecuentes es la que se da entre los dos cromosomas
del par 21, lo que generará cigotos
monosómicos, que no llegarán a desarrollarse, y cigotos con el síndrome
de Down por translocación. Los efectos fenotípicos de las translocaciones no
equilibradas dependerán, obviamente, de la cantidad de material cromosómico
en exceso o defecto, pero sobre todo de la función de los genes implicados.
Gametos y cigotos resultantes de una individuo portador de una
translocación equilibrada. Explica uno de los posibles orígenes del Síndrome
de Down.
MICRODELECIÓN:
Es un caso de deleción en el que el déficit de material genético es
muy pequeño, es decir, son uno o pocos los genes que faltan. El síndrome de
Prader-Willi, el de Angelman y el de Williams presentan características
conductuales que son causadas, en la mayoría de casos, por microdeleciones en
un cromosoma. Pueden ser estudiadas como anomalías cromosómicas o como
enfermedades monogénicas (si la deleción afecta a un solo gen).
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OTRO
TIPO DE ALTERACIÓN CROMOSÓMICA: DISOMÍAS UNIPARENTALES
Cuando
una persona recibe los dos cromosomas de un par (o dos copias de una parte de
un cromosoma o de un gen concreto) de un mismo progenitor y ninguno del otro
presenta una disomía uniparental.
Puede
suceder durante la formación del óvulo o del espermatozoide, o bien durante las
primeras etapas de desarrollo del embrión.
Cuando
a partir de un cigoto anormal (generalmente una trisomía) se pierde uno de los
cromosomas triplicados, en una de las primeras divisiones mitóticas del
embrión, da lugar a un individuo mosaico con una línea celular diploide (46
cromosomas) y otra trisómica (47 cromosomas). Según cual sea el cromosoma que
se pierde, las células resultantes de las sucesivas mitosis pueden tener un
cromosoma de cada progenitor o los dos cromosomas del mismo progenitor. En este
último caso es cuando hablamos de disomía.
El
fenómeno de la disomía está relacionado con el de impronta genómica, dando lugar
a síndromes fenotípicamente muy diferentes según el origen paterno o materno
del cromosoma que presenta la disomía. El síndrome de Prader Willi y el de
Angelman son un ejemplo claro de esta relación. En estos síndromes, se observó
por primera vez que una disomía en una región cromosómica con impronta tenía
consecuencias muy diferentes para el afectado de esta alteración cromosómica,
según la disomía fuera de origen paterno o materno. Los dos síndromes son causados por una microdeleción en la misma
región del cromosoma 15: cuando esta deleción proviene del espermatozoide,
aparece el síndrome de Prader-Willi,
y cuando proviene del óvulo se produce el
síndrome de Angelman.
Disomía
El
primer caso de disomía en humanos se describió en 1988, en un niño afectado por
fibrosis quística y talla baja. Posteriormente, se han descrito otras
enfermedades causadas por disomía uniparental de uno o varios genes o incluso
de cromosomas enteros.
Observación
A
veces (concretamente, cuando falla la meiosis II) puede conllevar la
manifestación de una enfermedad recesiva por el hecho de tener dos copias de
uno de los cromosomas del progenitor que sólo es portador.
ALGUNAS ESTADÍSTICAS
Sabemos
que en torno a un 10% de todos los espermatozoides y a un 25% de los ovocitos
maduros tienen anomalías cromosómicas. Entre los recién nacidos con malformaciones, el 5,4%
tienen cromosomopatías. Además, muchos de los casos de infertilidad son debidos
a una anomalía cromosómica en uno de los dos miembros de la pareja. En las
tablas siguientes se indica la frecuencia de las anomalías cromosómicas entre
los abortos espontáneos y entre los recién nacidos, así como la frecuencia de
las principales aneuploidías.
La
frecuencia de gametos aneuploides (óvulos o espermatozoides con exceso o
defecto de algún cromosoma) es del 3-4% en los espermatozoides, y del 18-19% en
el caso de los ovocitos. Los cromosomas afectados difieren según el tipo de
gametos: los cromosomas 1, el 21 y los cromosomas sexuales son los más
frecuentes en aneuploidías de los espermatozoides, y el cromosoma 21 en las de
los ovocitos. Entre todos los abortos espontáneos, se estima que el 35% son
causados por aneuploidías. Entre los recién nacidos la incidencia es de 0,5 a
1%.
Un
niño o una niña con el síndrome de Down, al tener 47 cromosomas (porque tienen
tres cromosomas 21 en vez de dos) y 47 no es múltiple exacto de 23, será un
caso de aneuploidía. En 1959, se describió el primer caso de alteración
cromosómica y justamente fue un caso de síndrome de Down.
PRINCIPALES
EFECTOS DE LAS CROMOSOPATÍAS
El
efecto en el fenotipo que producen las alteraciones cromosómicas es
consecuencia del desequilibrio en la dosis génica. El producto génico de las
regiones cromosómicas implicadas se encontraría en exceso o en defecto y
alteraría el correcto equilibrio funcional de las células (ejemplo "El
Síndrome de Down").
Los
desequilibrios cromosómicos pueden afectar a las características físicas y al
desarrollo de los afectados (malformaciones congénitas múltiples) así como a su
conducta (incluso pueden producir un importante retraso mental). Además, muchos
desequilibrios cromosómicos van asociados a un riesgo más alto de alteraciones
psiquiátricas. Existe mucha variabilidad fenotípica entre los individuos con un
mismo síndrome cromosómico.
El efecto o las consecuencias que producen las alteraciones
cromosómicas dependen fundamentalmente de lo siguiente:
-si falta material
cromosómico o sobra,
-si la alteración se da en los autosomas o en los
gonosomas,
-del tamaño del cromosoma afectado y, finalmente,
-de si se trata de
un individuo con todas sus células afectadas por la cromosomopatía o si, por el
contrario, se trata de un individuo mosaico.
Veamos cada uno de estos aspectos:
1) Son mucho más graves las
monosomías (aunque sean parciales) que las trisomías, ya que el déficit de productos
biológicos en el organismo es mucho más grave que su exceso, de ahí que
sobrevivan las trisomías (aunque sólo las que afectan a autosomas pequeños o a
cromosomas sexuales) y no las monosomías (excepto la monosomía X).
2) ¿Por qué las alteraciones
que afectan a los autosomas son más graves que las que afectan a los gonosomas?
Un
autosoma normal tiene una gran cantidad de genes (muchas veces del orden de
miles) que controlan varias características biológicas. Su ausencia o su exceso
interfieren, de forma muy grave, en la regulación génica normal, necesaria para
un correcto desarrollo. Por otro lado, ya que la carencia de producto biológico
(proteínas) es más grave que su exceso, las monosomías autosómicas son
inviables y producen abortos espontáneos. Sólo
son viables las monosomías autosómicas parciales (deleciones) y la monosomía X; ésta es viable, en algunos casos,
porque la supervivencia está garantizada con la presencia de un cromosoma X, y
por ello no es viable la monosomía Y.
En
cuanto al exceso de cromosomas X, no es tan grave porque se inactivan todos los
cromosomas X excepto uno (formando corpúsculos
de Barr), tanto en hombres como en mujeres (recordad el proceso de
inactivación del cromosoma X explicado en el módulo 3, apartado 1.2.1).
Aun
así, la gonosomopatía presenta algunos efectos porque dicha inactivación se
produce a partir del día doce de gestación; por lo tanto, en los primeros días
de gestación el desequilibrio genético ha sido mucho mayor. Además, algunos de
los genes del cromosoma o cromosomas X inactivados escapan a la inactivación y,
en consecuencia, se mantendrán activos toda la vida, provocando alteración en
la dosis génica de estos genes.
Finalmente,
el cromosoma Y extra afecta poco porque, al tener pocos genes, el desequilibro
génico será menor.
De
la misma manera, y con respecto al retraso mental, hay muchos más casos debidos
a aneuploidías en autosomas que debidos a aneuploidías en cromosomas sexuales:
6,5% y 0,4%, respectivamente.
3) En cuanto al tamaño del cromosoma
afectado, a mayor tamaño del cromosoma alterado, más grave es el desequilibrio
génico y, por tanto, su repercusión en el fenotipo.
Dado
que la numeración de los cromosomas está en función de su tamaño (cuanto más
bajo es el número más grande es éste) no se encuentran trisomías de cromosomas
grandes entre los afectados trisómicos que sobreviven. Esto es así porque dada
la magnitud del desequilibrio genético, se produce un aborto espontáneo. En
cambio sí se encuentran entre los recién nacidos trisomías de los cromosomas
pequeños (13, 18 y 21). Obviamente, entre éstas, es mucho más grave la trisomía 13 –síndrome de Patau– que la
trisomía 21 –síndrome de Down–, ya que el tamaño del cromosoma 13, y por
tanto el número de genes, es mayor que el del cromosoma 21.
4) Cuando un organismo tiene
dos o más líneas celulares con complementos cromosómicos diferentes se
denomina mosaico. La existencia de mosaicos es uno de los factores que
explican el diferente grado de afectación que podemos observar entre diferentes
individuos afectados por la misma alteración cromosómica.
Por
ejemplo, un niño o niña con el síndrome de Down si es un mosaico puede tener
una línea celular afectada y otra normal. Este chico/a afectado/da no mostrará
tanta afectación como el que tiene todas sus células afectadas. El primero
puede tener un cierto retraso mental, así como otras alteraciones, pero mucho
menos que el segundo. Esto explica por qué puede haber afectados del síndrome
de Down que sean capaces de seguir determinados estudios, a diferencia de los
afectados que no son mosaicos (que tienen todas sus células afectadas por la
trisomía 21). Ello nos obliga a ser muy cautos y claros para no generar falsas
expectativas a los afectados o a sus familiares.
Desequilibrios
Los
desequilibrios en el número de autosomas afectan gravemente al desarrollo
intelectual –provocando retrasos mentales muy profundos– y a la conducta. Esto
es así porque el cerebro es el órgano más vulnerable a los efectos deletéreos
de las aneuploidías autosómicas. Por lo tanto, no es extraño que en todas las
aneuploidías autosómicas viables se presente deficiencia mental, más o menos
grave. Los afectados tienen un menor número de neuronas, menos arborización
dendrítica y cerebros más pequeños. En cambio, los desequilibrios en el número
de cromosomas sexuales afectan, fundamentalmente, la esfera sexual, aun cuando
también provocan alteraciones cognitivas específicas y psiquiátricas.
ORÍGEN
DE LAS PRINCIPALES CROMOSOPATÍAS
Cuando
hablamos de cómo se forma una aneuploidia nos referimos a los mecanismos
mediante los cuales se obtienen las células aneuploides.
Su origen es meiótico o mitótico.
Tanto
la meiosis como la mitosis son dos procesos regulados de forma compleja, con lo
que ofrecen multitud de blancos para la formación de aneuploidías. Normalmente,
éstas aparecen por error en la meiosis materna o paterna –es decir, en el
proceso de formación de las células sexuales, los óvulos y los
espermatozoides–. Los mecanismos implicados difieren entre cromosomas, pero el
más frecuente es la no disyunción cromosómica, ya sea en la meiosis (en la
meiosis I o II del padre o de la madre) o en la mitosis del embrión o feto en
formación. La pérdida cromosómica, generalmente por retraso anafásico (que
afecta básicamente al cromosoma Y) es el mecanismo que provoca la mayoría de
casos de monosomía X o síndrome de
Turner
La no disyunción de cromátidas
hermanas en la mitosis del embrión o feto dará lugar a los
denominados mosaicos.
Cuando
se produce este fallo en la mitosis aparece entonces una nueva línea celular
con un complemento cromosómico distinto. Cuanto antes ocurra la mitosis
anómala, a partir de la cual se forman células con un número anómalo de
cromosomas, mayor número de células aneuploides tendrá la persona mosaico y,
por tanto, mayor afectación fenotípica.
Formación de mosaicos
El mecanismo más frecuente de formación de mosaicos no es el de
no disyunción en alguna de las primeras divisiones mitóticas del embrión, sino
la disomía parental.
¿PORQUÉ SE
ORIGINAN LAS ANEUPLOIDÍAS? FACTORES DE RIESGO
Hablar
de por qué se forman las aneuploidías es hablar de los factores de riesgo
(factores causales) que provocan dichas anomalías cromosómicas. Estos factores,
responsables de la aparición de los mecanismos antes mencionados, son por un
lado biológicos –la edad de los padres, factores genéticos de riesgo y
determinadas enfermedades–, y por el otro ambientales.
FACTORES DE RIESGO BIOLÓGICOS
1) EDAD DE LOS
PADRES
El riesgo de
tener descendientes aneuploides aumenta, sobre todo a partir de los 35-38 años.
Generalmente, a
medida que la edad de la madre –y en algunos casos del padre– es más avanzada,
la meiosis se lleva a término con más dificultad y, como consecuencia, se
forman gametos aneuploides.
Con la edad, la
selección del útero en contra de los embriones o fetos con aneuploidías se
dificulta. Ambos factores (dificultades en meiosis y selección uterina)
determinan un incremento en la frecuencia de descendientes con alteraciones
cromosómicas.
La edad
cronológica es importante en la medida en que se corresponde con la edad
fisiológica.
En ocasiones
existen mujeres que siendo cronológicamente jóvenes presentan una edad
fisiológica propia de edades más avanzadas. Tienen el nivel de hormonas
sexuales propio de las mujeres cronológicamente mayores. Por ello tienen un
alto riesgo de tener descendientes aneuploides.
Con respecto a la edad del padre, hasta ahora se conocía
muy poco su influencia en la aparición de las aneuploidías. Uno de los estudios
más completos ha sido llevado a cabo por un equipo de la Universitat
Autònoma de Barcelona. Sobre un total de 200.000 espermatozoides de 18
donantes de entre 24 y 74 años de edad, se demostró que cuanto más avanzada era
la edad mayor era la probabilidad de que sus descendientes presentaran
anomalías en el número de cromosomas (sobre todo de los cromosomas sexuales) debido
a un aumento de aneuploidías en su esperma. Otros estudios confirman que con la
edad aumenta la frecuencia de espermatozoides tipo XY que, al fecundar el
óvulo, provocarían el sindrome de Klinefelter (47, XXY) en el hijo.
La edad del padre tiene pues una incidencia, aunque menor que la edad
de la madre, en el origen de las aneuplodias autosómicas. Aun así, en las
gonosómicas tiene más incidencia la edad del padre que la de la madre.
El mecanismo más
frecuente de formación de aneuploidías en el caso de edad avanzada es la no
disyunción de las cromátidas hermanas en la meiosis II del padre y la no
disyunción entre un par de autosomas en la meiosis I de la madre. Esta
asociación con la edad del padre no sólo se observa en las aneuploidías
sexuales sino también en las anomalías estructurales y diploidías que presentan
los espermatozoides de hombres sanos.
Ovogénesis
En la ovogénesis, con la edad, puede producirse con más frecuencia un
mal funcionamiento del huso acromático o defectos en el centrómero, hechos que
dificultan la disyunción de los pares de cromosomas homólogos en la meiosis I o
de las cromátidas hermanas en la meiosis II. Esto es así por los cambios
hormonales que van apareciendo a medida que la mujer se hace mayor. Con la
edad, el balance de las hormonas sexuales se altera: el coeficiente
andrógenos/estrógenos va aumentando, sobre todo por la disminución de la
cantidad de estrógenos.
2) HERENCIA
Con respecto a
los factores genéticos de riesgo hace falta destacar que las aneuploidías o
anomalias estructurales se heredan. Por lo tanto, el exceso o el defecto de
cromosomas y las anomalias estructurales se transmiten a la descendencia a
partir de un progenitor afectado por la alteración cromosómica.
3) ENFERMEDADES
El tercer grupo
de factores biológicos de riesgo lo forman determinadas enfermedades, como
la anemia, pero sobre todo algunas enfermedades crónicas: diabetes mellitus
insulino-dependiente, hepertensión arterial y distiroidismo. Se ha observado
una asociación de estas enfermedades con daño cromosómico.
Aneuploidía
Puede ocurrir también que un progenitor fenotípicamente normal tenga
un mosaico gonadal (es decir, algunas de sus células sexuales son aneuploides y
el resto normales) y, por lo tanto, también puede transmitir a su descendencia
la aneuploidia. Además, haber tenido un antecedente previo de gestación con
aneuploidia aumenta el riesgo de recurrencia de embarazos aneuploides. Es posible
también que algún gen, entre los que controlan la meiosis, la recombinación o
la segregación de los cromosomas, predispusiera a la aneuploidia. Esto haría
que el mecanismo de no disyunción se diera más frecuentemente en unas familias
que en otras.
4) FACTORES DE
RIESGO AMBIENTALES
Hoy en día sabemos que algunos factores ambientales provocan aneuploidías o anomalías estructurales en
los gametos. Entre ellos destacamos las radiaciones ionizantes, algunos fármacos (por ejemplo, en los
hombres la quimioterapia y la administración crónica de diazepam), algunos tóxicos (por ejemplo pesticidas
organofosforados) o drogas (por
ejemplo, el exceso de alcohol, nicotina o cafeína).
Estos
factores de riesgo tanto biológicos como ambientales serian la causa que el
proceso meiótico o mitótico no fuera el correcto, y por lo tanto serian los
responsables principales de la aparición de aneuploidías.
Conocer los
factores de riesgo y los mecanismos de formación de las aneuploidías es
importante para poder hacer la prevención mediante consejo genético.
Riesgo de
abortos y anomalías
Estudios
recientes han evidenciado una asociación entre el exceso de consumo de alcohol, de nicotina o de cafeína con el
aumento del riesgo de abortos. También el hecho de vivir cerca (menos de 3
Km.) de un vertedero industrial se relaciona con más riesgo (un 40% más) de
presentar anomalías cromosómicas y no cromosómicas.
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